El equipo científico de investigadores ICREA del IRB Barcelona descubrió que la proteína P38a adopta una conformidad no descrita con el estado de la técnica. En concreto, los investigadores descubrieron una nueva forma «oxidada», que la proteína adopta de forma transitoria en función del estado redox de la célula y que establece un punto de disulfuro.

Esta nueva forma de p38a, que se describe en la revista ‘Nature Communications’, no permite la unión con activadores ni con sustratos porque no son capaces de realizar las funciones características de esta quinasa. Este es un proceso reversible y la función de las proteínas se recupera en condiciones reductoras.

Desde su descubrimiento, diversas empresas farmacéuticas y numerosos grupos de investigación han dedicado considerables esfuerzos al desarrollo de moléculas destinadas a inhibir esta proteína, sin embargo, los resultados no se han visto complementados con las expectativas de poder desarrollar productos farmacéuticos.

“La identificación de una nueva forma de p38a podría explicar las dificultades encontradas en el diseño de inhibidores eficaces de p38a, ya que los estudios ahora se centran en reducir el cumplimiento. Nuestros resultados han abierto nuevas vías para el desarrollo de componentes terapéuticos que modulen la actividad de p38a con mayor precisión”, explica María Macías, investigadora ICREA.

A día de hoy se han publicado 357 estructuras de la proteína p38a en la base de datos del Protein Data Bank, pero todas corresponden a su forma reducida, la única conocida hasta la fecha. Esto puede deberse a la prevalencia de condiciones experimentales que incluyen la presencia de agentes reductores en los estudios estructurales realizados.

El estudio de las quinasas en su forma oxidada resulta de un complejo vinculado a la influencia de las condiciones de oxidación y la transición de esta forma en el ambiente celular.», explican los autores del trabajo. “Sin embargo, puede quedar en la clave para abordar la vía eficaz desde el punto de vista farmacológico”, concluye.

Un mensaje prometedor

Esta nueva forma ilustra un mecanismo de acción de p38a regulado por el estado redox celular, explicando las observaciones bioquímicas descritas hasta ahora pero sin una estructura molecular básica.

En futuros trabajos, los investigadores se centrarán en explorar nuevas cavidades de interacción que aparecen en forma oxidada, ya que podrían ayudar a inactivar la proteína sin intervenir en el centro catalítico, que podría ser específico.