El equipo del Centro de Regulación Genética de Barcelona y el Instituto Wellcome Sanger de Cambridge (Reino Unido) ha identificado nuevas tecnologías terapéuticas para la proteína KRAS que pueden ser de gran utilidad para el desarrollo de productos farmacéuticos, ya que constituyen vulnerabilidades secretas que pueden utilizarse. para controlar los efectos de una de las causas más importantes de cáncer. El estudio, que presenta el primer gráfico de control exhaustivo obtenido hoy para cualquier proteína, se publica en la revista ‘Nature’.

KRAS es uno de los genes más mutados en muchos tipos de cáncer. Existe uno de cada cáncer humano, con mayor prevalencia en tipos graves como el de páncreas o el de pulmón.

El oncogén KRAS es casi indestructible debido a su forma rara y a la falta de áreas donde los medicamentos puedan adherirse a él. La proteína del lugar se compara con la ‘estrella de los muertosEl universo “Star Wars” por su forma esférica e impenetrabilidad, ya que es una buena superficie para ser regulada por productos farmacéuticos. Por esta razón, KRAS ha sido históricamente considerado «inasequible» desde su descubrimiento en 1982.

La única estrategia efectiva para controlar KRAS ha sido conectar su sistema de comunicación alostérico: las señales moleculares que operan a través de un mecanismo de “control remoto” de la puerta y la cerradura. Para controlar una proteína es necesario disponer de una llave (un compuesto químico o farmacéutico) que pueda abrir una cerradura (sitio activo). Las proteínas también pueden estar controladas por un cinturón secundario (sitio alostérico) ubicado en otra parte de la superficie.

Sin embargo, los sitios alostéricos es difícil de detectar. Tras cuatro décadas de investigación, décadas de publicaciones científicas y muchas estructuras muy científicas publicadas por KRAS, sólo los productos farmacéuticos han sido aprobados para uso clínico: sotorasib y adagrasib. Los productos farmacéuticos operan en una cavidad adyacente al sitio activo, provocando un cambio conformacional alostérico en la proteína que impide su activación.

“Hemos producido un fármaco eficaz contra KRAS durante décadas, en parte porque hemos utilizado herramientas para identificar sitios alostéricos a gran escala, lo que significa que estamos buscando Dianas terapéuticas en Ciegas. En este estudio demostramos un nuevo estudio para mapear sitios sistémicamente en proteínas completas. Para descubrir los productos farmacéuticos, enciende las luces y expone muchas formas de controlar una proteína.“, explica André Faure, científico del Centro de Regulación Genómica y coautor del estudio.

Los autores del estudio mapearon los sitios alostéricos y crearon más de 26 millones de variantes de la proteína KRAS, cambiando sólo uno o dos aminoácidos a la vez. El equipo comprobó las diferentes variaciones de KRAS con otras proteínas, incluidas las críticas por que KRAS causa cáncer.

Weng, Faure y Escobedo/Centro de Regulación Genómica

La técnica demostró que KRAS tiene muchos más sitios de los esperados. Los cambios en estos sitios inhiben las interacciones esenciales para la función KRAS, lo que sugiere que pueden inhibir aún más su actividad. Algunos de estos sitios alostéricos son muy relevantes, porque están ubicados en cuatro cavidades diferentes, cada una de ellas fácilmente accesible en la superficie de la proteína, porque representan terapias terapéuticas prometedoras para futuros productos farmacéuticos.

Los autores del estudio tienen uno en particular, el ‘cavidad 3′, como particularmente interesante. Esta cavidad está ubicada dentro de los sitios activos de KRAS y, por lo tanto, ha recibido mucha atención por parte de las compañías farmacéuticas.